Appel à un usage prudent des céphalosporines
Les antibiotiques représentés par les céphalosporines de 3e et 4e génération jouent un rôle important dans le traitement des infections invasives graves en médecine humaine, d’où leur importance dans le domaine de la santé publique. Le site Web de l’agence européenne des médicaments (EMEA; http://www.emea.europa.eu) propose un reflection paper (1) qui passe en revue de manière critique les données récentes concernant l’usage des céphalosporines des 3e et 4e générations chez les animaux producteurs de denrées alimentaires, l’émergence de résistances vis-à-vis de ces antibiotiques et leur impact sur la santé publique et animale. Nous vous en proposons un résumé.
Céphalosporines de 3e et 4e génération en médecine vétérinaire en Belgique
Le ceftiofur et la cefquinome sont des céphalosporines respectivement de 3e et de 4e génération, commercialisées en Belgique sous forme de médicaments à usage vétérinaire destinés entre autres à des animaux producteurs de denrées alimentaires (chevaux, bovins, porcs). La céfopérazone est une céphalosporine de 3e génération présente dans les spécialités à usage intramammaire uniquement.
Résistances
Mécanismes de résistance et co-résistances
- La résistance aux bêta-lactamines, dont les céphalosporines, est provoquée dans le « staphylocoque doré », Staphylococcus aureus, par une mutation des protéines de liaison aux pénicillines (PLP) qui réduit leur affinité aux bêta-lactamines. C’est ce qu’on appelle le mécanisme de « résistance à la méticilline ». Le « Staphylococcus aureus résistant à la méticilline » (MRSA) est observé depuis un certain temps déjà en médecine humaine, principalement en milieu hospitalier, mais de plus en plus aussi en milieu extra-hospitalier. La présence de MRSA est de plus en plus souvent rapportée chez les chevaux, les animaux de compagnie, et plus récemment aussi chez des espèces productrices de denrées alimentaires telles que le porc, les veaux charcutiers et les poulets de chair (voir aussi les Folia 2007 n° 2 et 2008 n° 1).
- Les résistances dans les entérobactéries (Salmonella, E. coli,...) sont provoquées par des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), dont on connait une centaine de variants, répertoriés dans différentes familles (TEM, SHV et CTX-M par exemple). La plupart des BLSE dérivent de plusieurs mutations. Les gènes codant pour ces lactamases se situent souvent sur des éléments génétiques très mobiles. Outre les gènes codant pour les BLSE, les gènes ampC codent aussi pour des bêta-lactamases (p.ex. la bêta-lactamase AmpC de type CMY). Ces gènes se situent au niveau de l’ADN chromosomique, mais de plus en plus aussi sur des plasmides dans des bactéries dont certaines ne possédaient pas ces gènes auparavant. On a ainsi identifié des gènes codant pour les enzymes de type CMY dans plusieurs sérovars de Salmonella et dans des isolats d’E. coli d’origine animale.
Co-résistance
Les gènes codant pour les BLSE peuvent être liés, sur un même élément génétique (plasmide, transposon, intégron), à d’autres gènes de résistance de structure différente. Des souches multirésistantes productrices de CTX-M, isolées chez l’homme, se sont avérées porteuses de gènes de résistance aux fluoroquinolones (qnr et/ou aac(6’)-Ib-cr) (voir Folia 2008, n°3, p.5). Les gènes codant la résistance liée aux enzymes de type CMY ou à d’autres enzymes du type AmpC, sont fréquemment associés à d’autres gènes codant pour la résistance à des antibiotiques de structure différente. La résistance concomitante à d’autres antibiotiques, tels que, par exemple, les aminosides, le chloramphénicol et le florfénicol, les sulfonamides, les tétracyclines et/ou le triméthoprime, a déjà été identifiée dans des isolats de Salmonella et d’E. coli provenant d’animaux ou de denrées alimentaires d’origine animale, ainsi que dans des isolats d’E. coli issus d’animaux.
Les cas de résistance contre les céphalosporines de 3e et 4e génération sont de plus en plus fréquents en médecine humaine. En médecine vétérinaire aussi, des indices montrent une augmentation rapide de ces résistances. Des études provenant de différents pays européens révèlent la grande diversité des gènes actuellement présents dans les entérobactéries d’origine animale. Ces dernières années, plusieurs études européennes ont en particulier mentionné des gènes du type CTX-M, dans des isolats d’E. coli et de Salmonella issus d’animaux producteurs de denrées alimentaires (poules*, porcs, veaux) et de viande (de poulet). Les gènes codant pour les BLSE se situent souvent sur des plasmides ou d’autres éléments génétiques mobiles, et sont souvent liés à de nombreux autres gènes de résistance. La transmission de ces gènes a lieu par voie verticale (ou clonale) aussi bien que par voie horizontale. La résistance liée aux enzymes de type AmpC, dont plus particulièrement le type CMY-2, est largement répandue en Amérique du Nord dans des isolats d’E. coli et de Salmonella issus d’animaux. En Europe, leur présence semble plutôt limitée. Une étude récente a cependant relevé des enzymes de type CMY-2 dans 44% des isolats d’E.coli résistants à la céphalosporine, issus de poussins de chair belges (2). Tout comme les gènes codant pour les BLSE, les gènes codant pour les enzymes de type AmpC se situent sur des plasmides et peuvent donc se transmettre aussi bien horizontalement que par voie clonale. Ces gènes de résistance peuvent être reliés à plusieurs gènes de résistance non apparentés.
(*Signalons qu’il n’y a pas de céphalosporines enregistrées pour les poules)
L’usage de céphalosporines et l’apparition de résistances en médecine vétérinaire
Les MRSA sont résistants à la grande majorité des bêta-lactamines, y compris les antibiotiques résistants à la pénicillinase tels que les céphalosporines par exemple. En médecine humaine, un rapport a été établi entre l’usage de céphalosporines ou de fluoroquinolones et le risque de colonisation par le MRSA. En médecine vétérinaire, ce risque doit faire l’objet de davantage d’études, les préparations à action prolongée (long acting) méritent à ce sujet une attention particulière.
Il ressort d’études de laboratoire et cliniques menées auprès de l’homme que l’usage de céphalosporines favorise l’émergence de BLSE. Ceci vaut probablement aussi en médecine vétérinaire. Des études spécifiques concernant l’impact de l’usage des céphalosporines de 3e génération sur la résistance des entérobactéries dans les animaux producteurs de denrées alimentaires, sont disponibles depuis peu. Bien que l’usage systémique des céphalosporines ne donne que de faibles concentrations dans le système gastro-intestinal, il ressort de certaines études que ces concentrations sont suffisamment élevées pour la sélection d’E.coli résistants.
La co-sélection par d’autres antibiotiques (autres que les céphalosporines, comme, par exemple, les fluoroquinolones) joue selon toute probabilité un rôle dans l’émergence de résistances aux céphalosporines des 3e et 4e générations. Cette co-sélection a lieu lorsque des gènes codant pour la résistance aux céphalosporines sont reliés à des gènes codant pour la résistance à d’autres antibiotiques, souvent non bêta-lactames. Ce sont surtout les traitements par des associations d’antibiotiques, dont certaines contiennent des molécules plus anciennes, qui pourraient contribuer ainsi à l’émergence et à la propagation de la résistance aux céphalosporines au sein d’une population.
Exposition de personnes aux gènes de résistance d’origine animale
Les personnes peuvent être contaminées par des germes résistants d’origine animale en consommant des denrées alimentaires d’origine animale ou par le contact direct avec des animaux ou avec leur environnement. Ceci peut parfois provoquer des infections cliniques (entre autres Salmonella, E. coli). Par ailleurs, certains gènes de résistance présents dans ces bactéries peuvent se transférer vers des pathogènes humains lors de leur séjour dans le système digestif des personnes contaminées.
L’impact de la résistance aux céphalosporines
La résistance aux céphalosporines en médecine vétérinaire a un impact limité, vu les alternatives existantes. L’article de l’EMEA passe en revue les cas pour lesquels il n’existe aucune alternative. Chez les bovins, les céphalosporines de 3e et 4e génération sont indiquées dans le traitement de mammites cliniques graves avec risque de septicémie, causées par des entérobactéries telles qu’E. coli et Klebsiella. Les céphalosporines sont faiblement distribuées dans le lait, leur usage systémique n’est donc indiqué qu’en cas de mammites associées à une septicémie. Seules les fluoroquinolones et les céphalosporines de 3e et 4e génération bénéficient pour l’instant de preuves d’efficacité dans le traitement des formes graves de mammites à coliformes. Dans le traitement des septicémies néonatales chez le poulain causées par E. coli, les céphalosporines de 3e et 4e génération peuvent être considérées comme essentielles lorsqu’elles servent d’alternative aux associations benzylpénicilline-aminoside ou triméthoprime-sulfamidés. Dans de nombreux pays, E. coli est souvent résistant à la gentamicine et à l’association triméthoprime-sulfamidés. Il reste alors peu d’alternatives qui soient autorisées chez le cheval. Pour les autres espèces productrices de denrées alimentaires, les céphalosporines de 3e et 4e génération sont moins essentielles dans le traitement des E. coli invasifs multirésistants, étant donné que les fluoroquinolones et le florfénicol restent efficaces à ce jour.
L’article conclut que l’impact direct sur la santé animale des infections résistantes aux céphalosporines est généralement plutôt limité. Les problèmes pourraient cependant s’aggraver si, suite au phénomène de co-sélection, la prévalence de la multirésistance aux antibiotiques augmentait, ce qui réduirait le nombre d’antibiotiques efficaces.
En médecine humaine, il existe peu d’alternatives pour traiter les infections résistantes aux céphalosporines de 3e génération ; c’est particulièrement le cas pour les infections contractées en milieu extra-hospitalier qui sont en général traitées par voie orale. Les fluoroquinolones peuvent constituer une alternative dans certains cas, si ce n’est chez les très jeunes patients (toxicité) ou en présence d’une résistance aux fluoroquinolones.
Directives concernant l’usage des céphalosporines des 3e et 4e générations
Certains facteurs, tels qu’un spectre étendu, des temps d’attente relativement courts pour le lait et la disponibilité de produits à action prolongée, peuvent inciter à utiliser des céphalosporines de 3e et 4e génération. Afin d’entraver la propagation et le développement de la résistance à ces antibiotiques, plusieurs pays européens ont émis des recommandations pour en limiter l’usage chez les animaux producteurs de denrées alimentaires.
En Belgique, il n’existe aucune directive nationale proposant des recommandations pour l’usage des céphalosporines de 3e et 4e génération.
Les Pays-Bas appliquent une règle générale qui consiste à n’utiliser les médicaments essentiels pour la médecine humaine et pour la santé publique qu’en troisième intention en médecine vétérinaire, lorsque les tests de sensibilité du germe excluent toute alternative. Dans le traitement des infections invasives graves, ces médicaments de troisième intention peuvent être administrés de manière empirique aux animaux individuels.
Quant aux directives allemandes, elles recommandent de n’administrer les antibiotiques essentiels à la médecine humaine qu’aux animaux individuels et dans des traitements de courte durée, et uniquement pour les indications prédéterminées. Les directives finlandaises émettent des recommandations concernant le traitement de certaines infections chez des espèces déterminées. Ainsi, les céphalosporines de 3e génération font l’objet d’avertissements particuliers et ne sont recommandées qu’en cas de septicémie chez le poulain. En outre, les céphalosporines de 3e et 4e génération doivent impérativement être administrées selon les prescriptions de la notice, elles ne peuvent donc pas être utilisées « off-label ».
Il faut cependant signaler que l’usage incontrôlé d’autres antibiotiques peut également favoriser la résistance aux céphalosporines, en raison du phénomène de co-sélection. Il ne suffit donc pas de limiter simplement l’usage des céphalosporines de 3e et 4e génération pour réduire au maximum la propagation de cette résistance.
Conclusion
Les céphalosporines de 3e et 4e génération sont des médicaments essentiels, en médecine humaine tout particulièrement. Vu la vitesse à laquelle ils perdent leur efficacité et le peu d’alternatives, il est clair que l’usage rationnel de ces médicaments est devenu indispensable si l’on veut maintenir leur efficacité aussi longtemps que possible. Il incombe aussi au médecin vétérinaire, afin de préserver l’efficacité de ces médicaments en médecine vétérinaire et d’entraver la transmission à l’homme de gènes de résistance issus de la population animale, de prendre ses responsabilités. En l’absence de directives belges concernant l’usage rationnel des antibiotiques, les directives étrangères peuvent servir de guide, en nous exhortant à limiter l’usage d’antibiotiques aux cas où les tests de sensibilité excluent toute alternative, et à réserver leur usage empirique au traitement individuel d’infections invasives graves.
(1) Reflection paper on the use of 3rd and 4th generation cephalosporins in food-producing animals in the European Union: development of resistance and impact on human and animal health (EMEA/CVMP/SAGAM/81730/2006-CONSULTATION)
(2) Smet A, Martel A, Persoons D, Dewulf J, Heyndrickx M, Catry B, Herman L, Haesebrouck F, Butaye P. Diversity of extended-spectrum beta-lactamases and class C beta-lactamases among cloacal Escherichia coli Isolates in Belgian broiler farms. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):1238-43
