Nouvelles données concernant le traitement pharmacologique de l'insuffisance cardiaque consécutive à une insuffisance mitrale chez le chien
Synopsis
Le traitement adéquat de l’insuffisance mitrale constitue un véritable défi pour le médecin vétérinaire. Pour rétablir la fonction hémodynamique et l’équilibre neuro-hormonal, le traitement médicamenteux visera principalement à corriger l’hypertension veineuse, la diminution des performances cardiaques, l’augmentation du tonus sympathique et la stimulation excessive du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). De nos jours, le traitement de l’insuffisance mitrale repose sur l’usage de diurétiques, de vasodilatateurs, le plus souvent choisis parmi les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), et de substances inotropes positives telles que la digoxine. Voici quelques années, un nouveau principe actif est venu s’ajouter à cette liste, à savoir le pimobendane. Cette substance, dite « inodilatatrice », combine à la fois une action inotrope positive et une action vasodilatatrice. L’étude QUEST, une étude multicentrique et randomisée, réalisée en simple aveugle et dont les résultats ont été récemment publiés dans le Journal of Veterinary Internal Medicine (1), a comparé l’effet du pimobendane et du bénazépril, un IECA, sur la durée de survie des chiens de petite taille ou de taille moyenne souffrant d’une insuffisance mitrale modérée. Dans le groupe traité par le pimobendane, la durée de survie s’avérait significativement plus longue que chez les animaux traités par le bénazépril. Un éditorial se rapportant à cette étude en nuance les résultats et suggère qu’il serait prématuré d’en conclure que tout IECA devrait être remplacé par du pimobendane. Compte tenu du nombre important de preuves scientifiques démontrant l’effet positif des IECA sur la durée de survie, les auteurs de l’article et de l’éditorial (2) plaident en faveur d’études supplémentaires pour analyser l’effet positif de l’association de pimobendane et d’un IECA et d’y inclure les animaux de grande taille. Considérant les résultats de l’étude QUEST d’une part, et les effets positifs prouvés des IECA d’autre part, il est permis, à ce stade, de conclure ce qui suit concernant le choix du pimobendane ou d’un IECA dans le traitement de l’insuffisance mitrale chronique chez le chien :
- si les possibilités de traitement sont limitées pour diverses raisons, le pimobendane,
associé à un diurétique, est à préférer à un IECA. - si les possibilités de traitement ne sont pas limitées, l’association des deux
médicaments est à recommander avec un diurétique.
Introduction
La baisse de pression artérielle qui résulte d’une diminution du débit cardiaque,
pouvant notamment survenir suite à un dysfonctionnement valvulaire,
provoque une stimulation du système neuro-endocrinien. En particulier,
la stimulation du Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone (SRAA) augmente
les taux d’angiotensine II, responsable de l’activation de nombreux
mécanismes hypertenseurs. A terme, ce système qui est avant tout un mécanisme
compensateur bénéfique, finit par provoquer une élévation de la postcharge
et par conduire à une hypertrophie myocardique. Les IECA tels que le
bénazépril ou l’énalapril, bloquent cette réaction indésirable et sont combinés
avec succès avec des diurétiques ou éventuellement de la digoxine dans le
traitement de l’insuffisance mitrale 1. Durant les deux dernières décennies,
cette association est progressivement devenue le traitement conventionnel
des chiens souffrant d’insuffisance cardiaque.
La quête de nouvelles molécules visant à augmenter la contractilité du coeur a
conduit au développement de ce qu’on appelle les « inodilatateurs », tels que
le pimobendane, récemment mis sur le marché pour le chien. L’effet inotrope
de ces substances est lié à une augmentation de l’affinité des fibres myocardiques
(troponine cardiaque C) pour le calcium intracellulaire. La contractilité
du coeur est ainsi augmentée sans augmentation de la demande en oxygène
myocardique, une caractéristique qui les différencie des sympathicomimétiques.
Par ailleurs, ces inodilatateurs inhibent également la phosphodiestérase
au niveau des muscles lisses des vaisseaux, d’où leur action vasodilatatrice.
Avec l’arrivée de ces inodilatateurs associant des effets inotrope positif et
vasodilatateur systémique conduisant à une réduction de la postcharge, le
traitement conventionnel des chiens atteints d’insuffisance mitrale, à savoir
l’association de diurétiques et d’IECA, est remis en question. Il s’agit de savoir
si un traitement par un inodilatateur, associé ou non à un IECA, donne de
meilleurs résultats que le traitement conventionnel par des diurétiques et
des IECA. L’étude QUEST contribue à apporter des éléments de réponse très
intéressants à cette question. Cette étude a en effet comparé le pimobendane
avec le bénazépril, tous deux associés avec un diurétique, le furosémide et
éventuellement de la digoxine.
L’étude QUEST
Les résultats de l’étude QUEST (Quality of Life and Extension of Survival Time) ont
été récemment publiés dans le « Journal of Veterinary Internal Medicine » (1). Il s’agit
d’une étude multicentrique prospective, contrôlée positivement et réalisée en simple
aveugle 2, ayant comparé les effets additifs du bénazépril (0,25 - 1,00 mg/kg pj) et du
pimobendane (0,4 - 0,6 mg/kg pj) combinés à des traitements conventionnels chez
des chiens présentant les symptômes cliniques d’une insuffisance cardiaque due à une
maladie valvulaire dégénérative (MVD).
Vingt-huit centres, répartis sur 11 pays majoritairement européens, ont collaboré
à cette étude. L’étude, d’une durée de 3 ans, incluait 260 chiens (âge > 5 ans,
PV entre 5 et 20 kg) atteints de la MVD et chez lesquels le diagnostic d’insuffisance
cardiaque avait pu être clairement établi par des examens cliniques et
complémentaires classiques (ECG, échocardiographie, dilatation atriale gauche et
ventriculaire modérée à sévère, et symptômes cliniques révélateurs d’une insuffisance
cardiaque). Les chiens étaient répartis aléatoirement dans deux groupes.
Tous étaient traités avec du furosémide, et éventuellement de la digoxine, en association
avec, selon le groupe, du pimobendane (0,4 - 0,6 mg/kg pj, en 2 prises,
en moyenne 0,47 mg/kg pj) ou du bénazépril (0,25 - 0,1 mg/kg pj, en moyenne
0,38 mg/kg pj). La répartition des différentes variables telles que l’âge, le sexe,
la race, la durée des symptômes cliniques, le traitement antérieur à l’étude, le
traitement pendant l’étude, les paramètres concernant la qualité de vie, la fonction
respiratoire, l’examen clinique général, l’ECG, la radiographie du thorax, et
l’analyse du sang, était similaire dans les deux groupes, à l’exception d’une seule
variable, le diamètre ventriculaire gauche pendant la systole. Le critère d’évaluation
primaire 3 intégrait les paramètres suivants : mortalité ou euthanasie suite à
l’insuffisance cardiaque ou échec thérapeutique. Dans les deux groupes, la durée
de survie était considérée comme étant l’intervalle de temps séparant le début du
traitement du moment de l’évaluation du critère primaire. A la fin de l’étude, 190
chiens sur 252 4 (75 %) avaient atteint le critère d’évaluation primaire. Le nombre
d’animaux ayant atteint le critère d’évaluation primaire était comparable dans les
deux groupes. En considérant la totalité des chiens (252) la valeur médiane de leur
durée de survie était de 188 jours (IQR5 87 – 470 jours). Dans le groupe traité par le pimobendane, la durée de survie (267 jours, IQR 122 - 523 jours) s’est
avérée significativement plus élevée (p=0.0099) que dans le groupe traité par le
bénazépril (140 jours, IQR 67 - 311).
Selon les auteurs, cette étude fournit des preuves convaincantes démontrant
que le traitement de la MVD, chez des chiens de petite taille ou de taille
moyenne (PV entre 5 et 20 kg), par du pimobendane en association avec un
diurétique et éventuellement de la digoxine, a un impact plus favorable sur
la durée de vie que le même traitement conventionnel associé au bénazépril.
Cette étude scientifiquement bien menée, démontre clairement que le pimobendane
est à préférer au bénazépril, et probablement à tout IECA en général,
quand la question se pose en termes de choix entre ces deux principes actifs.
Cependant, il reste à savoir, comme le fait remarquer l’auteur de l’éditorial se
rapportant à l’étude QUEST (2), s’il convient de bannir les IECA et si l’association
de pimobendane, d’un IECA et d’un diurétique aurait un effet encore plus
favorable sur la survie des animaux. En l’absence d’études cliniques à ce sujet,
ces questions restent actuellement sans réponse.
La réponse du SRAA, du système nerveux sympathique et de la vasopressine,
peut contribuer à aggraver les dysfonctions hémodynamiques d’origine cardiaque.
Le traitement idéal de l’insuffisance cardiaque des chiens atteints de
la MVD devrait, du moins en théorie, agir sur ces deux composantes. Il devrait
combiner plusieurs médicaments dont certains, comme les diurétiques, les inotropes
positifs et les vasodilatateurs, exerceraient des effets hémodynamiques
et d’autres, tels que les IECA et les bêta-bloquants, moduleraient l’équilibre
neuro-hormonal.
Par ailleurs, l’auteur de l’éditorial remarque également que la durée de survie
du groupe traité par le pimobendane n’est que de 267 jours ou 8,9 mois, et il
compare ce résultat à ceux d’une étude rétrospective menée par Borgarelli et al.
(3) qui constataient une durée de survie moyenne de 28 et de 9 mois chez des
chiens atteints respectivement d’une insuffisance cardiaque moyenne et d’une
insuffisance cardiaque sévère, secondaires à la MVD. Dans cette dernière étude,
seuls 5,6% des chiens avaient reçu du pimobendane. Il conclut que les chiens
traités par le pimobendane dans l’étude QUEST n’obtiennent que des résultats
médiocres en comparaison de ceux obtenus dans d’autres essais, tandis que les
chiens du groupe traité par le bénazépril obtiennent de plus mauvais résultats
que prévu. Ceci ne fait que souligner les limites de nos connaissances, malgré
des études cliniques scientifiquement bien menées, et montre que la prudence
s’impose pour toute extrapolation. Les résultats d’une expérience sont acceptables
dans les limites des conditions expérimentales. Ils doivent idéalement
être confirmés par d’autres chercheurs et validés dans d’autres circonstances
avant d’en étendre les conclusions à la vie réelle.
Conclusion
Considérant les résultats de l’étude QUEST d’une part, et les effets positifs
prouvés des IECA d’autre part, il est permis, à ce stade, de conclure ce qui
suit concernant le choix du pimobendane ou d’un IECA dans le traitement de
l’insuffisance mitrale chronique chez le chien :
- si les possibilités de traitement sont limitées pour diverses raisons, le pimobendane,
associé à un diurétique, est à préférer à un IECA. - si les possibilités de traitement ne sont pas limitées, l’association des deux
médicaments est à recommander avec un diurétique.
Références et lectures recommandées
1 - Häggström J, Boswood A, O’Grady M, Jöns O, Smith S, Swift S, Borgarelli
M, Gavaghan B, Kresken JG, Patteson M, Ablad B, Bussadori CM, Glaus
T, Kovacevi A, Rapp M, Santilli RA, Tidholm A, Eriksson A, Belanger MC,
Deinert M, Little CJ, Kvart C, French A, Rønn-Landbo M, Wess G, Eggertsdottir
AV, O’Sullivan ML, Schneider M, Lombard CW, Dukes-McEwan
J, Willis R, Louvet A, DiFruscia R. Effect of pimobendan or benazepril hydrochloride
on survival times in dogs with congestive heart failure caused
by naturally occurring myxomatous mitral valve disease: the QUEST study.
J Vet Intern Med. 2008 Sep-Oct;22(5):1124-35.
2 - Oyama MA. A QUEST begins J Vet Intern Med. 2008 Sep-Oct;22(5):1076-8
3 - Borgarelli M, Savarino P, Crosara S, et al. Survival characteristics and prognostic
variables of dogs with mitral regurgitation attributable to myxomatous
valve disease. J Vet Intern Med 2008;22:120–128.
4 - Lombard CW, Jöns O, Bussadori CM.Clinical efficacy of pimobendan versus
benazepril for the treatment of acquired atrioventricular valvular disease
in dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 2006 Jul-Aug;42(4):249-61
1 - Diverses études ont démontré que les IECA étaient supérieurs au placebo en ce qui concerne l’impact sur la durée de vie entre autres des chiens atteints d’insuffisance mitrale (l’énalapril dans l’étude COVE (1995) et l’étude LIVE (1998) et le bénazépril dans l’étude BENCH (1999)).
2 - Le médecin vétérinaire traitant n’était pas au courant du médicament, contrairement au propriétaire de l’animal et au fournisseur du médicament.
3 - Critère d’évaluation : ce qui est mesuré pour donner le résultat d’un événement ou d’une intervention.
4 - Les valeurs de 8 chiens ont été éliminées de l’analyse pour diverses raisons : 4 chiens ne répondaient pas aux critères d’inclusion, chez 2 chiens, le traitement avait été interrompu pendant trop longtemps, chez 1 chien, le schéma de l’étude n’avait pas été respecté et 1 chien avait été traité avec un médicament périmé. 5 IQR: l’écart interquartile (ou Interquartile Range) donne un aperçu intermédiaire des variations aux 1er , 2ème et 3ème quarts de la distribution des observations.
