Campagne de vaccination belge contre la fièvre catarrhale ovine – effets indésirables
Fièvre catarrhale ovine et vaccins utilisés
La fièvre catarrhale ovine (FCO) est une arbovirose causée par un orbivirus et transmise par des insectes du genre Culicoïdes. Partout où des culicoïdes compétents le transportent, le virus infecte les moutons et les autres ruminants provoquant, selon les cas, des infections asymptomatiques ou des fièvres thrombo-emboliques plus ou moins sévères. Avant 2006, les sérotypes 1, 2, 4, 9, 16 en provenance d’Afrique et d’Asie ont gagné progressivement les pays d’Europe du Sud (incursions en Grèce, Espagne, Italie, Balkans, etc.) (1). En 2006, une épidémie à sérotype 8 s’est déclarée en plein coeur de l’Europe aux confins de la Belgique, des Pays-Bas et de l’Allemagne. Devant les manifestations cliniques particulièrement importantes, notamment en 2006, la vitesse de propagation de l’épidémie et les entraves commerciales inhérentes (maladie à déclaration obligatoire à l’Organisation mondiale de la Santé animale ou OIE), il a été décidé de vacciner tous les ruminants susceptibles d’être atteints par l’épidémie à sérotype 8 selon le schéma pratiqué dans le sud de l’Europe. En effet, la vaccination contre la FCO était autorisée depuis 2000 (Directive 2000/75/EC) et avait permis de confiner, dans une certaine mesure, la maladie dans l’Europe du sud. Toutefois les particularités antigéniques intrinsèques à chaque sérotype rendent la vaccination contre le sérotype 8 inefficace avec les vaccins disponibles contre les autres sérotypes. Après consultation des firmes pharmaceutiques productrices et des autorités sanitaires des pays concernés, il fut décidé de produire et utiliser des vaccins inactivés pour ce sérotype 8. L’objectif de la vaccination de masse était de réduire les pertes liées à la maladie et à ses manifestations cliniques et de contrôler la diffusion du virus (compte rendu de la réunion de la Commission européenne du 5 novembre 2007 – (2)). Des vaccins, élaborés rapidement, furent autorisés à titre temporaire (autorisation temporaire d’utilisation, ATU (3)) dans chacun des pays européens concernés, en Belgique le 13/03/2008, et la conférence de Bruxelles (4), organisée par la Commission européenne le 16 janvier 2008, lançait une campagne de vaccination harmonisée au niveau européen. En Belgique, les vaccins Zulvac 8 BOVIS de Fort Dodge et BTVPUR AlSap 8 de Merial ont reçu une ATU et ont été utilisés dans la campagne de vaccination. Les indications des vaccins mentionnées dans les résumés des caractéristiques du produit, établies par les firmes productrices et avalisées par les autorités, stipulaient pour Zulvac 8 BOVIS (Fort Dodge A.H.), une réduction de la virémie et pour le BTVPUR AlSap 8, une prévention de la virémie.
Déclaration des effets indésirables
Les effets indésirables invoqués par les laboratoires producteurs sur la notice étaient des inflammations locales au site d’injection rétrocédant en quelques jours ainsi qu’une hyperthermie fugace. Afin de suivre au plus près la survenue de ces effets et d’en mettre en évidence d’autres, encore non détectés, ces vaccins non enregistrés mais sous ATU, furent soumis à une vigilance «renforcée». La législation européenne sur la pharmacovigilance vétérinaire impose en effet aux producteurs/distributeurs de médicaments d’enregistrer tous les effets indésirables qui leur sont communiqués, de les évaluer et de les envoyer aux autorités nationales qui régulent la commercialisation des médicaments. Ces agences renouvellent ou non l’autorisation de commercialiser les médicaments après examen du récapitulatif des effets indésirables ou PSUR (Periodic Safety Update Report) rédigé par le producteur/distributeur (5). En médecine vétérinaire, les effets indésirables sont détectés et communiqués bénévolement aux producteurs/distributeurs, principalement par les vétérinaires praticiens. Le rapport de causalité entre le médicament et l’effet indésirable est évalué selon une échelle à 4 niveaux (ABON) : l’effet indésirable peut être probablement (A) ou possiblement (B) lié au médicament, O : la causalité ne peut être évaluée par manque de données pour les effets indésirables, N met hors de cause le médicament. Afin de « renforcer » la vigilance, une campagne de sensibilisation à la pharmacovigilance fut menée par l’Agence Fédérale des Médicaments et Produits de Santé (AFMPS) dans toute la Belgique. Une collaboration étroite s’établit entre praticiens, producteurs/distributeurs et l’AFMPS. La majorité des déclarations d’effets indésirables fut envoyé à l’AFMPS par fax, courrier ou e-mail. Ces documents furent renvoyés par l’AFMPS aux producteurs/distributeurs. Ensuite ces dossiers ont été renvoyés à l’AFMPS pour une seconde évaluation et pour enregistrement dans la base de données européenne Eudravigilancevétérinaire. In fine, ces dossiers rassemblés dans un PSUR et associés aux réponses aux questions assortissant l’autorisation de mise sur le marché, ont constitué les éléments sur lesquels la commission du médicament vétérinaire a évalué la reconduction des ATU début 2009. En outre lors d’effets indésirables graves, il est arrivé que l’éleveur fasse jouer son assurance ou réclame au laboratoire producteur, dans le cadre de relations commerciales, une indemnisation des pertes subies. Ces indemnisations n’ont pas été inventoriées.
Un nombre limité d’effets indésirables observés sur le terrain
La campagne de vaccination a concerné environ 2,5 millions bovins et 100.000 veaux d’engraissement qui ont reçu 2 injections à 1 mois d’intervalle ainsi que 290.000 moutons, 9000 chèvres et 175 cervidés. Soixante-deux déclarations d’effets indésirables ont été rédigées. Elles n’ont rapporté ni manque d’efficacité, ni effets indésirables sur les personnes en contact avec les vaccins (après auto-injection accidentelle p.ex.). Leur évaluation a permis d’en classer 6 comme ayant un lien probable avec la vaccination (A), 10 ayant un lien possible (B), 42 pour lesquels les informations disponibles n’étaient pas suffisantes pour l’évaluation (O). Pour 4 déclarations classées N, des examens nécropsiques et biologiques ont permis d’exclure un lien avec la vaccination et d’attribuer la mort à d’autres causes comme le botulisme, des bactéries anaérobies, pneumotropes ou un corps étranger. Sur les 58 déclarations A, B ou O, 27 étaient relatives à BTVPUR Alsap 8 et 31 à Zulvac 8 BOVIS. Les effets indésirables étaient très rares (< 0,01 %) et leur taux était similaire pour les 2 vaccins. Leur fréquence était proportionnelle à la taille des cheptels belges (4 chez les moutons et 54 chez les bovins). Chez les bovins, les élevages allaitants et laitiers étaient frappés dans les mêmes proportions (29 et 24, respectivement). Vingt-sept déclarations ont été rédigées à l’occasion de la mort d’au moins un animal (effet indésirable grave), 16 concernaient des avortements et seulement 18 concernaient des effets indésirables « bénins ». Le faible pourcentage d’effets indésirables « bénins » (25 %) par rapport aux « graves » (45 %), laisse suspecter une sous-déclaration des premiers vraisemblablement parce qu’ils ne sont pas détectés par manque de surveillance des animaux. Les effets indésirables bénins mentionnés dans la notice ont été peu déclarés. Les effets indésirables les plus nombreux ont été les réactions anaphylactiques (définis selon 6) ; 6 classés A avec mort de l’animal concernaient des Blancs-Bleus Belges. Chez 16 autres animaux de 6 troupeaux différents (3 allaitants, 3 laitiers), les manifestations ont été classées B et 5 ont été classées O. Elles sont survenues aussi bien en première injection qu’en deuxième injection et sans différence significative entre les deux vaccins. Parmi les autres effets indésirables, on a dénombré des avortements ou mises bas prématurées (49), des manifestations mimant la maladie (6 animaux), des troubles neuromusculaires (6 exploitations), de la diarrhée (6 animaux), des chutes de production laitière (3 exploitations). Enfin, dans 3 troupeaux vaccinés avec Zulvac 8 BOVIS, 7 infections bactériennes au point d’injection ainsi qu’une hémorragie ont été répertoriées.
Conclusion
Après l’analyse scientifique des effets indésirables collectés grâce aux déclarations rapportées par les vétérinaires, et devant leur très faible nombre au regard de la population vaccinée (environ 0,01 %), la commission des médicaments a renouvelé son avis favorable à l’autorisation provisoire d’utilisation des vaccins à la suite d’une évaluation bénéfice/risque. L’autorisation pour Zulvac 8 BOVIS n’a pas été renouvelée, non pas pour des raisons d’effets indésirables, mais parce que la commission des médicaments n’a pas reçu de réponses satifaisantes aux questions formulées lors de l’instruction du dossier. Les notices d’utilisation des vaccins sont restées inchangées sauf celle de BTVPUR Alsap 8 où a été rajoutée la possibilité de réactions anaphylactiques. En ce qui concerne la pharmacovigilance, cette analyse des effets indésirables amène à attirer l’attention sur la surveillance des animaux dans la semaine qui suit la vaccination. Celle-ci mérite d’être accentuée, pour certains groupes d’animaux, comme les moutons, les bovins allaitants, les génisses et les vaches taries et pour les effets indésirables faibles ou modérés dont la survenue, la durée, voire la quantification pour ceux qui peuvent l’être (chutes de lait, hyperthermies), sont mal appréhendées. Il faudrait mettre en place une méthodologie permettant de mieux apprécier l’anorexie et les chutes de lait qui, lorsqu’elles sont déclarées, touchent une grande partie d’un troupeau sans qu’il soit possible d’en mesurer l’importance et la durée. Les manifestations faibles ou modérées de réactions anaphylactiques, qui représentent la majorité des effets déclarés en 2008, doivent être mieux surveillées et mieux diagnostiquées. Il faudrait par ailleurs disposer de marqueurs biologiques pour diagnostiquer des réactions anaphylactiques, comme ceux utilisés en médecine humaine (histamine, tryptase, IgE (7)), voire même effectuer des diagnostics rétrospectifs d’hypersensibilité grâce à des intradermoréactions. Lorsqu’il y a mort de l’animal et que celui-ci peut faire l’objet d’une autopsie dans de bonnes conditions (dans les 24h qui suit la mort), les lésions permettent généralement d’avoir un diagnostic avec une bonne probabilité de certitude. Par contre, quand les lésions sont frustes ou incomplètes et/ou étayées par aucun diagnostic clinique (animal retrouvé mort au pré) ou alors, quand l’animal n’est pas mort (réaction anaphylactique faible ou modérée), le diagnostic est souvent difficile à établir.
Bibliographie
1) Savini G, Mc Lachland NJ, Calistri P, Sanchez-Vizcaino J-M, Zientara S.
Vaccines against bluetongue in Europe 2008 Comp Immunol Microbiol
Infect Dis 31(2-3):101-20
2) http://ec.europa.eu/food/animal/diseases/controlmeasures/Short report
WG BT vaccination 05-11-07.pdf
3) EMEA 2007 Reflection paper: minimum data requirements for an authorization
under exceptional circumstances for vaccines for emergency use
against bluetongue Ref. EMEA/CVMP/IWP/105008/2007
4) http://ec.europa.eu/food/animal/diseases/controlmeasures/bluetongue_
conference_en.htm
5) DIRECTIVE 2001/82/EC instituant un code communautaire relatif aux
médicaments vétérinaires
6) The Brighton Collaboration. Anaphylaxis (Published 2007)
h t t p : / /www. b r i g h t onc o l l a b o ra t i on. o rg / int e rne t / en/ ind e x /
definition___guidelines/document_download.html
7) Odeón AC, Giri SN, de la Concha-Bermejillo A, Osburn BI. Histamine and
eicosanoid levels in plasma and peripheral blood leucocyte cultures during
experimental infection of cattle with bluetongue virus serotype 11. (1997)
Zentralbl Veterinarmed B. 44(8):449-60.